周刊96丨「从上到下」的蛋白质设计；基因编辑治愈镰刀型细胞贫血症；Biotech 初创 CEO 薪酬排名最高

再创丨周刊96

Highlights

  Prime Editing 有望彻底治愈镰刀型细胞贫血症

  自上而下的强化学习用于蛋白质结构设计

  第一个光动力酵母

  2030 年合成生物学市场规模和份额或将超过 859.7 亿美元

  生物科技/制药行业的初创公司 CEO 薪酬在所有行业中遥遥领先

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本周精选 

 HOT 

Nature Biomedical Engineering：

患者离体造血干细胞的引导编辑可挽救小鼠的镰刀状细胞贫血症表型

#基因治疗 #引导编辑

镰刀型细胞贫血症（SCD）是由 β-球蛋白基因（HBB）的 A·T 到 T·A 颠换突变引起的，导致正常的血红球蛋白变成镰刀状血红蛋白，从而引发贫血、免疫缺陷、多器官损伤等症状。目前美国 FDA 批准的唯一疗法是造血干细胞移植，但大多数患者缺乏理想的供体，还需面临免疫排斥等问题。

近日，哈佛大学博德研究所 David Liu 与圣裘德儿童医院 Jonathan S. Yen 联合团队利用引导编辑（Prime Editing）在 SCD 患者的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中以 15%-41% 的效率将 SCD 等位基因（HBBS）纠正为野生型（HBBA）。从四名 SCD 患者获得的 HSPCs 经过引导编辑，被移植到免疫缺陷小鼠体内 17 周后维持了 HBBA 水平，并显示出与来自健康供体的未经编辑的 HSPCs 相似的植入率、造血分化和谱系成熟。HSPC 衍生的红细胞携带较少的镰刀状血红蛋白，正常 HBBA 衍生的成熟血红蛋白占 28%-43%，并能够抵抗缺氧诱导的镰刀化。全基因组分析显示该引导编辑策略具有高度的靶 DNA 特异性。研究结果为一次性治愈 SCD 提供了可行性，并将 DNA 双链断裂的不良后果降至最低[1]。

Everette, K. A. et al. Ex vivo prime editing of patient haematopoietic stem cells rescues sickle-cell disease phenotypes after engraftment in mice. Nat Biomed Eng 1–13 (2023) doi:10.1038/s41551-023-01026-0.

Science：

自上而下的强化学习用于蛋白质结构设计

#蛋白质设计 #自上而下

作为进化选择的结果，天然存在的蛋白质亚基通常以大量的互补形状结合在一起，以当前蛋白质设计无法实现的方式生成功能最佳的结构。 

近日，华盛顿大学 David Baker 团队开发了一种基于“自上而下”强化学习的设计方法，该方法使用蒙特卡洛树搜索在整体架构与指定功能约束背景下对蛋白质构象异构体进行采样，生成符合预定参数的复杂蛋白质结构。团队利用该方法设计了类似于细胞核孔的纳米孔结构和类似于病毒蛋白质外壳的超紧凑二十面体结构，两者的内部单体和整体组装结构与计算模型几乎相同。该研究为设计与呈递疫苗、纳米孔技术等提供了重要工具[2]。

Lutz, I. D. et al. Top-down design of protein architectures with reinforcement learning. Science 380, 266–273 (2023). 

BioRxiv：

第一个光动力酵母

#人工光合作用 #代谢调控

佐治亚理工学院 Anthony Burnetti 团队通过在酿酒酵母中转入来自玉米黑粉菌（Ustilago maydis ）的视紫红质蛋白 UmOps2，将酿酒酵母转化为了兼性光养菌。视紫红质蛋白进入酵母液泡，从而利用光能将质子泵入液泡。研究发现，感光菌株的细胞寿命较短，但繁殖速度超过非感光酵母。具有视紫红质的酵母在绿光下生长时具有选择性优势，比在黑暗中培养的非光养酵母或含视紫红质的酵母生长得更快。该工作迈出了更复杂的人工光合作用工程的第一步[3]。

Peterson, A., Baskett, C., Ratcliff, W. C. & Burnetti, A. Using light for energy : examining the evolution of phototrophic metabolism via synthetic construction. Biorxiv 2022.12.06.519405 (2022) doi:10.1101/2022.12.06.519405. 

2030 年合成生物学市场规模和份额或将超过 859.7 亿美元

#行业报告 #市场

市场研究公司 Vantage Market Research 近日发布了一份合成生物学市场规模分析与预测报告，总结了合成生物学市场的现状（2022）以及未来发展趋势（2023-2030）。 

报告指出，全球合成生物学市场在 2022 年的价值为 127 亿美元，预计到 2030 年将达到 859.7 亿美元。医疗保健是合成生物学市场中最大的部分，占总市场份额的 50% 以上。合成生物学在这一领域被用于开发新药、疫苗和诊断工具，以及改进现有药物的生产。此外北美是合成生物学的最大市场，其次是欧洲和亚太地区。这些地区存在大量生物技术和制药公司以及学术研究机构，促进了合成生物学市场的增长。另外报告还列出了一些合成生物学市场的主要参与者，包括 Thermo Fisher Scientific、Novozymes、Ginkgo Bioworks、Twist Bioscience、Amyris、Codexis，金斯瑞和默克等[4]。

来源：Globe Newswire

更多进展.     

More advances.

学术界 

 AC. 

#CRISPR #染色体工程

Cell：

纽约大学 Teresa Davoli 团队开发了一种通过靶向染色体着丝粒 ɑ-卫星重复序列的 sgRNA 以及融合到着丝粒-微管附着调节蛋白 KNL1 突变体的 dCas9 来生成染色体非整倍体的系统 KaryoCreate（核型 CRISPR 工程非整倍体技术），并且为人类 24 条染色体中的 19 条设计了独特且高度特异性的 sgRNA，使细胞后代中目标染色体错误分离、增加或丢失以用于癌症研究[5]。

Bosco, N. et al. KaryoCreate: A CRISPR-based technology to study chromosome-specific aneuploidy by targeting human centromeres.Cell (2023) doi:10.1016/j.cell.2023.03 .029. 

#蛋白质设计 #机器学习 

Chem：

麻省理工学院 Markus J. Buehler 团队开发了两种生成式深度学习模型，可基于二级结构设计目标，通过整体或单个残基结构来预测氨基酸序列和 3D 蛋白质结构。两种模型对于不完美的输入都很稳健，并且提供从头设计能力[6]。 

Ni, B., Kaplan, D. L. & Buehler, M. J. Generative design of de novo proteins based on secondary-structure constraints using an attention-based diffusion model. Chem (2023) doi:10.1016/j.chempr.2023.03.020. 

#标签 #转录调节 

Nature Communications：

华东理工大学杨弋团队基于粗糙脉孢菌的光-氧-电压感受器，为酵母和斑马鱼设计了一种光诱导的稳定单体标签（SULI）。与 SULI 融合的目标蛋白在光照下稳定，但转移到黑暗条件下后容易降解，可用于细胞周期调控和蛋白质稳定性调节[7]。

Mao, M. et al. Controlling protein stability with SULI, a highly sensitive tag for stabilization upon light induction. Nat Commun 14, 2172 (2023). 

#翻译调控 #Cas  

Nature Communications：

京都大学 Hirohide Saito 团队将 Cas 蛋白作为哺乳动物细胞中的翻译调节剂开发了 CARTRIDGE 系统，并表明其中一组 Cas 蛋白能够正交抑制或激活在 5'-UTR 中包含 Cas 结合序列的 mRNA 的翻译[8]。

Kawasaki, S. et al. Programmable mammalian translational modulators by CRISPR-associated proteins. Nat Commun 14, 2243 (2023). 

#光激活 #功能调控   

Nature Chemistry：

华盛顿大学 Cole A. DeForest 团队开发了光激活的 SpyLigation 分裂蛋白质对系统（LASL）。生物活性蛋白可以在短暂（通常为几分钟）暴露于特定光源后从非功能性分裂片段稳定地组装成对，以通过完全时空控制的、快速且不可逆地激活蛋白质功能[9]。 

Ruskowitz, E. R. et al. Spatiotemporal functional assembly of split protein pairs through a light-activated SpyLigation. Nat Chem 1–11 (2023) doi:10.1038/s41557-023-01152-x. 

#报告基因 #超微分辨率  

Nature Biotechnology： 

慕尼黑工业大学 Gil Gregor Westmeyer 团队通过在不同大小的、用于包装蛋白的纳米囊泡中装载可变数量的金属相互作用部分，开发了一套用于电子显微镜读取的报告基因条形码系统 (EMcapsulins)，便于揭示亚细胞超微结构细节和胞间接触[10]。

Sigmund, F. et al. Genetically encoded barcodes for correlative volume electron microscopy. Nat Biotechnol 1–12 (2023) doi:10.1038/s41587-023-01713-y. 

#综述 #基因编辑  

Molecular Therapy - Nucleic Acids：

辛辛那提儿童医院 Punam Malik 团队回顾了哺乳动物细胞中精确基因编辑的不同策略以及其优缺点，以及一些新兴技术如重组酶和转座酶的优势[11]。

Fichter, K. M., Setayesh, T. & Malik, P. Strategies for Precise Gene Edits in Mammalian Cells. Mol Ther - Nucleic Acids (2023) doi:10.1016/j.omtn.2023.04.012.

#综述 #相分离 #合成凝聚物  

Nature Reviews Bioengineering：

杜克大学 Ashutosh Chilkoti 团队发表综述，总结了生物分子驱动相分离的基本原理，并讨论了如何构建合成生物分子凝聚物及其如何调节细胞功能[12]。

Dai, Y., You, L. & Chilkoti, A. Engineering synthetic biomolecular condensates. Nat Rev Bioeng 1–15 (2023) doi:10.1038/s44222-023-00052-6. 

产业界 

 IND. 

#基因疗法 #临床

欧洲监管机构批准了血友病 B 的基因疗法 Hemgenix ，使其成为该地区第一个治疗血友病 B 的药物。Hemgenix 包含一种通过 AAV 递送的人 F9 基因变体，为患者提供了一种可能的一次性治疗方案，以替代终身静脉注射凝血因子[13]。

来源：Nature

#合作 #育种 

全球最大的种子开发商和生产商之一先正达种子公司（Syngenta Seeds）与细胞编程平台 Ginkgo Bioworks 达成合作，两者将利用 Ginkgo 的蛋白质工程技术与超高通量筛选技术，筛选种子基因库以发现新特征，加速与促进未来作物性状开发[14]。 

来源：Ginkgo Bioworks

#融资 #细胞治疗

干细胞药物研发公司苏州泽辉生物（Zephyrm Biotechnologies）完成逾 2 亿元人民币 B 轮融资，由建信信托领投，多家老股东跟投。本轮资金将主要用于多能干细胞药物在肺部疾病、退行性关节疾病、中枢神经系统疾病等多个领域的 Ⅰ-Ⅱ 期临床研究、技术平台扩展及工业级细胞生产基地建设[15]。 

来源：投资界

#融资 #递送系统

多肽及核酸递送技术公司苏州安医生命科技（N1 Life）近日完成千万美元 Pre-A 轮融资，由君联资本领投，康哲药业、中新资本、颢平投资、峰瑞资本跟投。本轮资金将用于多肽和纳米双平台技术的进一步筛选优化，和首个抗肿瘤管线的临床前开发[16]。

来源：投资界

#融资 #基因与细胞治疗 

基因与细胞治疗技术公司宜明细胞生物科技（Ubrigene）宣布完成 1.5 亿元人民币的 C+ 轮融资，由国泰君安创投、济南产发集团旗下经发基金与科金新动能基金共同领投，方富创投跟投。本轮资金将用于加速公司全球化布局，开发核心技术，以及打造面向全球的基因与细胞治疗 CDMO 全产业链平台[17]。

来源：投中网

#融资 #平台

致力于整合人工智能与合成生物学技术的微生物组工程平台微新生物近日完成数千万人民币的天使轮融资，由和达生物医药产业基金领投，雅亿资本、沃永基金跟投。依托中国科学院深圳先进院的“楼上楼下创新创业综合体”平台，融资后的微新生物已经入驻深圳工程生物产业创新中心[18]。

来源：凤凰财经

#植物基 #政策

北美餐饮与食品设施管理公司 Sodexo 与合作方美国人道协会 (HSUS) 提出在美国各地的大学校园提供更多植物基膳食，以此减少碳排放，并承诺到 2025 年全美校园餐厅的植物基食品比例至少占到 42%[19]。

来源：Vegconomist

#真菌蛋白 #融资 

芬兰生物技术初创公司 EniferBio 获得了 1100 万欧元的 A 轮融资。该公司致力于从食品和农业副产品中生产真菌蛋白粉，并探索其发酵生产的 PEKILO 真菌蛋白在人类食品中的可能性[20]。 

来源：Nxtaltfoods

#植物基 #新产品 

新型植物蛋白食品科技公司杭州新素食推出整块植物肉系列产品——植物“五花肉”、即食植物“酱牛肉”、植物“午餐肉”。该系列即食植物肉产品宣称将以整块食材模拟动物肉口感、烹饪方式、营养价值为特色，打造更适合中国餐桌的植物肉食材[21]。

来源：素食头条

其他 

 OTHER 

美国生物科技/制药行业的初创公司 CEO 薪酬在所有行业中遥遥领先 

#行业报告 #资薪水平

专注于初创企业的美国咨询公司 Kruze Consulting 分析了美国各行业的 250 多家初创公司 2022 年的 CEO 薪酬水平，并发布了一份 2022 年初创公司 CEO 薪酬报告。报告指出，在按行业划分时，生物技术和制药公司的 CEO 平均薪酬最高，约为 16.1 万美元[22]。

图：按行业划分的初创公司 CEO 薪酬

来源：Kruze Consulting

周刊作者 

 WRITER 

闫雪珊

《再创·周刊》栏目负责人，科普工作者。中国科学院上海分院博士在读，主要研究方向为基因组工程。

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